Прегледни рад научног саветника др сц мед Владана Чокића са Института за медицинска истраживања, Универзитета у Београду и члана МАСЕ о пандемији вируса COVID-19

Болест коронавируса 2019 (Coronavirus disease 2019: COVID-19)

Владан П. Чокић

Институт за медицинска истраживања, Универзитет у Београду

Сажетак

Крајем 2019. године појавили су се први случајеви вирусне пнеумоније непознатог порекла у Кини. 7. јануара 2020. године идентификован је нови коронавирус, кога је Светска здравствена организација прозвала Coronavirus disease 2019 (COVID-19) и прогласила пандемију 11. марта 2020. Званично је први случај коронавируса потврђен 6. марта 2020. у Србији. Почело се 15. марта са мерама јавног здравља за превенцију коронавируса: најпре затварање државне границе и кућне самоизолације, затим 17. марта увођењем ноћне забране кретања и целодневног изласка пензионера, 21. марта укидањем јавног превоза и забране окупљања, и 23. марта отварањем сабирних центара за оболеле са медицинским надзором. Након месец дана, односно 6. априла број заражених људи у Србији износи 2200 случајева са 58 преминулих. Закључно са тим датумом број тестова за детекцију коронавируса по глави становника у Србији је најнижи у региону. COVID-19 је паралисао живот у Србији и циљ овог рада је да се приближи проблематика пандемије јавности у Србији.

Кључне речи: SARS-CoV-2, COVID-19, ензим за конверзију ангиотензина 2 (АСЕ2), мере превенције епидемије

Увод

Последњих 20 година биле су три светске епидемије и актуелна пандемија [1, 2]:

  1. Тешки акутни респираторни синдром – severe acute respiratory syndrome coronavirus 1 (SARS-CoV-1) од новембра 2002. до августа 2003. Проширио се у 32 земље, где је оболело 8422 људи са 916 смртних случајева (10.87%).
  2. H1N1 грип у 2009. Процењено је 201.200 респираторних смрти и 83.300  кардиоваскуларних смрти, од чега је 80% смрти код млађих од 65 година. [3]
  3. Средње-источни респираторни синдром – Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV), откривен је у Саудијској Арабији од априла 2012. до децембра 2019. године. Проширио се у 27 земаља, оболело је 2496 људи са 868 смртних случајева (34.77%). 
  4. 12. децембра 2019. пријављени су пацијенти са вирусном пнеумонијом непознатог порекла у Wuhan-у, Кина. Нова пандемија под називом болест коронавируса 2019 (COVID-19) је болест изазвана од коронавируса тешког акутног респираторног синдрома 2 (SARS-CoV-2). Проширила се на све земље света. До 5.4.2020. заразила је 1.268.851 људи и довела до смрти 69.330 оболелих (5.46%).

Етиологија

      Коронавируси су највећи једноланчани РНК вируси, описани први пут 1966. године. Назив су добили на основу свог сферичног облика са омотачем и испупчењима која подсећају на Сунчеву корону (на латинском: corona = круна). [4] Подфамилија Orthocoronavirinae има 4 рода [5]:

(a) алфа‐CoVs, изазива стомачне болести код људи, паса, свиња и мачака.

(b) бета‐CoVs, напада сисаре, а обухвата и SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2. [6, 7]

(c) гама‐CoVs, напада птице. [8]

(d) делта-CoV, напада птице и сисаре. [9]

       Генетичка анализа SARS-CoV-2 показала је 88% сличности са 2 типа SARS коронавируса из слепог миша, али је генетички удаљен од  SARS-CoV (79%) и MERS-CoV (50%). [6] Додатна генетичка студија је показала 96% сличности са трећим типом коронавируса из слепог миша. [10] Филогенетске студије SARS-CoV-2 су показале да је најближи заједнички предак од 22-24. новембра 2019. [11]

Популационе генетичке анализе SARS-CoV-2 генома показале су 2 типа ових вируса [12]:

  • Л тип (∼70%), чешћи, брже се шири и агресивнији, са више мутација,
  • С тип (∼30%), старији и мање агресиван.

Епидемиологија

      SARS, MERS и ендемски хумани коронавируси могу да опстану на површинама метала, стакла или пластике до 9 дана. Међутим, успешно се инактивирају дезинфекционим средствима попут 70% етанола, 0.5% хидроген пероксида или 0.1% натријум хипохлорита за 1 минут. [13] SARS-CoV-2 је постојанији на пластици (7 сати) и нерђајућем челику (6 сати), него на бакру и картону. На бакру се SARS-CoV-2  не може више наћи након 4 сата. На картону, SARS-CoV-2 не опстаје дуже од 24 сата. Полуживоти SARS-CoV-2 и SARS-CoV-1 су слични у ваздуху, са медијаном од приближно 1.2 сата [14]. За COVID‐19 просечан инкубациони период износи 5.2 до 6.4 дана (у опсегу од 1 до 14 дана), док медијана инкубационог периода износи 3 до 5 дана. [15,16] За SARS-CoV инкубационо време је дуже него за грип (до 5 дана према само 2 дана).[17] Нема приметне разлике између инкубационог времена за SARS‐CoV‐2,  SARS‐CoV (4 дана) и MERS‐CoV (4.5‐5.2 дана). [18] Веће оптерећење SARS-CoV-2 вирусом је присутно одмах наком појаве симптома код пацијената, с већим вирусним оптерећењем у носу него у грлу. Вирусно оптерећење откривено код асимптоматског пацијента слично је оном код симптоматских болесника.[19]

      У пандемији COVID‐19 најважнији је „основни репродукцијски број“ који мери потенцијал ове болести и представља просечан број људи на које ће се пренети болест од једне заражене особе у популацији која никада раније није оболела. Основни репродукцијски број за SARS‐CoV‐2 износи између 2,24 и 3,58, што је у складу са проценама за SARS‐CoV (од 2 до 5) и MERS‐CoV (од 2,7 до 3,9). Основни репродукцијски број за сезонски грип обично се креће од 1.2 до 1.4, али ипак зарази много више људи од SARS‐CoV. За мале богиње основни репродукцијски број износи 12 до 18, а у 2009. за H1N1 грип је износио 1.2-1.6. [5, 16, 20] На основни репродукцијски број утичу трајање заразности, преносивост патогена и број осетљивих контаката.

      Постоје три главне руте преноса COVID‐19: капљицама, контактом и ваздухом. Преношење капљицама се дешава када дисајне капљице (које настају када заражена особа кашље или кине) прогутају или удахну особе које су у непосредној близини. Преношење контактом се догађа када субјект додирне површину или предмет контаминиран вирусом и после тога додирне своја уста, нос или очи. Пренос ваздухом се догађа када се дисајне капљице помешају у ваздуху, формирајући аеросоле, и могу изазвати инфекцију када се удахну високе дозе аеросола у плућа у релативно затвореном окружењу. [21]

Ризик од инфекције COVID‐19 [22]:

  • Занемарљив ризик: особа која је имала кратак (<15 минута) контакт са потврђеним случајем у јавним срединама, као што су јавни превоз, ресторани и продавнице; здравствено особље које је третирало потврђени случај док је носило одговарајућу заштитну опрему.
  • Низак ризик: особа која је имала блиски (унутар 1 метра), али кратак (<15 минута) контакт са потврђеним случајем, или удаљени (> 1 метра), али продужени контакт у јавним дешавањима, или било који контакт у приватним дешавањима који се не подударају са критеријима умереног / високог ризика изложености.
  • Умерен / висок ризик: особа која је имала продужен (> 15 минута) директан контакт ближи од 1 метра (лицем у лице) са потврђеним случајем, делила исту болничку собу, живела у истом домаћинству или делила било какву слободну или професионалну активност у непосредној близини са потврђеним случајем, путовали заједно са потврђеним случајем без одговарајуће појединачне заштитне опреме. Здравствено особље које је лечило потврђени случај без ношења одговарајуће заштитне опреме.

      Одрасли представљају популацију са највећом стопом заразе; међутим, новорођенчад, деца и старији пацијенти такође могу бити заражени са SARS‐CoV‐2. Поред тога, могућа је и назофарингеална инфекција хоспитализованих пацијената и здравствених радника у преношење вируса од асимптоматских болесника са COVID‐19 [16].

Патофизиологија

     Уласку коронавируса у ћелије домаћина посредује трансмембранска избочина, названа Ѕ гликопротеин који формира хомотримере који штрче са површине вируса. Као резултат тога, улазак коронавируса у осетљиве ћелије домаћина је сложен процес који захтева усклађено везивање рецептора и протеолитичку обраду Ѕ гликопротеина да би се догодило спајање вируса и ћелије домаћина. [23] SARS‐CoV‐2 користи површински рецептор ензима за конверзију ангиотензина 2 (АСЕ2) за улазак у ћелије, и има већи афинитет за АСЕ2 рецепторе од SARS‐CoV, што је у сагласности са ефикаснијим ширењем SARS‐CoV‐2 међу људима. [6, 23-27] Примарна физиолошка улога АСЕ2 је у стварању ангиотензина, пептидног хормона који контролише вазоконстрикцију, односно крвни притисак. [25] Улазак SARS‐CoV‐2 у ћелију, завистан од АСЕ2 рецептора, може бити блокиран инхибитором одређене ћелијске протеазе (TMPRSS2) неопходне за интеракцију са Ѕ гликопротеином SARS-CoV-2. [28]

     Експресија АСЕ2 се значајно повећава код пацијената са дијабетесом типа 1 или типа 2, који се лече АСЕ инхибиторима и блокаторима рецептора ангиотензина II типа I, као и код пацијената са хипертензијом. Таква терапија, повратном спрегом, доводи до повећаног стварања АСЕ2 рецептора на површини ћелија. Пацијенти са срчаним болестима, хипертензијом или дијабетесом, који се лече лековима који повећавају АСЕ2, имају већи ризик од тешке инфекције COVID-19. ACE2 рецептор је изражено присутан у доњем респираторном тракту, као и у апсорптивним ентероцитима из илеума и дебелог црева, што се подудара са нелагодностима у стомаку и дијареји код COVID-19. [21, 26]

Клиничка слика

      Главне клиничке манифестације инфекције коронавирусом SARS‐CoV‐2 су повишена телесна температура (грозница – 91.7%), кашаљ (67-75.0%), бол у грлу (13.9%), краткоћа даха (18.6-30%), општа слабост (38-75.0%), дијареја (3.8%), главобоља (13.6%), упала плућа. [1,21,29-31] Најчешћи налаз на снимању грудног коша код пацијената са упалом плућа је двострана непрозирност попут брушеног стакла (56,4%) или местимично засенчење (51,8%). [16, 30] Компјутеризовано томографско (СТ) скенирање грудног коша обично показује абнормалне резултате чак и код оних без симптома или благе болести. COVID-19 је блага болест код већине људи, док код неких (обично старијих и оних са коморбидитетима) може напредовати до упале плућа, акутног респираторног дистрес синдрома и дисфункције више органа. Процењује се да је стопа смртности од 1.4 до 3%. Већа је преваленција мушкараца са COVID-19 у односу на жене, међутим има и студија са подједнаким бројем женских и мушких болесника. [16, 32, 33] Значајно повишена стопа смртности укључивала је следеће карактеристике пацијената: мушки пол, старост преко 60 година, основна дијагноза тешке упале плућа и закаснела дијагноза. [16]

     Уобичајени лабораторијски налази за COVID-19 укључују нормални или низак број леукоцита са повишеним С-реактивним протеином (CRP). Лимфопенија (75,4%) и еозинопенија (52,9%) примећене су код већине болесника. [32] Хипертензија (17-30,0%) и дијабетес мелитус (8-12,1%) су најчешћи коморбидитетеи, праћени кардиоваскуларним (5%) и респираторним (2%) болестима. [32, 33] Показано је да пацијенти са карциномом имају лошији исход ако оболе од COVID-19. [34]

     COVID-19 није довео до смрти трудница и није било потврђених случајева интраутериног преношења SARS‐CoV‐2 са мајке на њихове плодове. [35] Најчешћи симптоми појаве COVID-19 код трудница су грозница и кашаљ, а лабораторијски налаз је лимфоцитопенија. Трудноћа и порођај нису погоршали ток симптома или СТ карактеристике COVID-19 изазване упале плућа. [36] Медијана старости заражене деце била је 6.7 година. Грозница је била присутна код 41,5% деце. Остали уобичајени симптоми укључују кашаљ и фарингеални еритем. За разлику од заражене одрасле особе, већина заражене деце има блажи клинички ток. [37]

Терапија  

     Показало се да хлорокин, стари и јефтин лек за лечење маларије, има очигледну ефикасност и прихватљиву безбедност у лечењу упале плућа изазване са COVID-19 у клиничким испитивањима која су спроведена у Кини. [7, 38] Познато је да хлорокин блокира инфекцију вирусом повећавајући ендозомски рН потребан за спајање вируса и ћелије, као и да утиче на гликозилацију SARS‐CoV рецептора. Поред антивирусне активности, хлорокин има и имуно-модулирајућу активност, што може синергистички појачати његово антивирусно дејство. [39] Показано је да је хлорокин фосфат инхибира погоршање упале плућа, побољшања налаз снимка плућа, подржава отклањање присуства вируса и скраћује ток болести. [38] Лечење лопинавир/ритонавиром није значајно убрзало клиничко побољшање, смањило смртност и присуство РНК вируса у грлу код тешко оболелих пацијената од COVID-19. [40] Пацијенти у Србији за лечење COVID-19  код благих и тешких респираторних тегоба добијају лопинавир/ритонавир и хлорокин.

      Коефицијент смртности случајева оболелих од COVID-19 у Кини је 1.38% (1.23–1.53), са знатно већим процентом код старијих од 60 година где износи 6.4% (5.7–7.2), и старијих од 80 година где је 13.4% (11.2– 15.9). [41] Такође је очигледно да је исход SARS‐CoV‐2 пнеумоније изразито деструктиван, упркос стопи смртности мањој од 3% у поређењу са SARS‐CoV (стопа смртности 9,6%) и МЕRS‐CoV (стопа смртности 34%). [18]

Мере јавног здравља за превенцију коронавируса

      Примарни циљ је спречавање ширења болести између људи и раздвајање људи да би се прекинуло преношење. Meре који имамо су изолација, карантин, социјално дистанцирање и ограничавање заједнице [42]:

  • Изолација је раздвајање оболелих од незаражених особа, у циљу њихове заштите, и обично се одвија у болничким условима.
  • Карантин значи ограничавање кретања особа за које се претпоставља да су биле изложене заразној болести, али нису болесне, било зато што се нису заразиле, или зато што су још увек у инкубацијском периоду. Карантин се може применити код појединаца или групе и обично укључује ограничење изласка из куће или одређеног објекта. Карантин може бити добровољан или обавезан.
  • Социјално дистанцирање је замишљено да смањи интеракције међу људима у широј заједници, у којима појединци могу бити заразни, али још увек нису идентификовани и изоловани. Како болести које преносе респираторне капљице захтевају одређену близину људи, социјално дистанцирање људи смањује пренос. Социјално дистанцирање је посебно корисно у срединама где се верује да је дошло до преноса у заједници, али где су везе између случајева нејасне и где се ограничења, постављена само за изложене особе, сматрају недовољним да спрече даље преношење заразе. Примери за социјално дистанцирање укључују затварање школа и пословних зграда, обуставу јавних тржница и отказивање окупљања. [43]
  • Ограничавање широм заједнице је интервенција која се примењује на читаву заједницу, град или регион, а креирана је тако да смањи личне интеракције, осим минималне интеракције како би се осигурале виталне залихе.

     Вредност ношења маске на лицу је у најмању руку контроверзна. Хируршке маске не штите у потпуности од вируса који се преноси ваздухом, јер у потпуности не покривају нос и уста. Тако се мале капљице, које могу путовати даље од великих капљица, и на више непредвидивих начина, могу удахнути око бочних страна маски. Будући да је вирус обмотан, прати руке водом и сапуном најмање 30 секунди је корисно за уништавање SARS‐CoV‐2. Средства за чишћење руку могу се користити ако вода и сапун нису лако доступни, док додиривање очију, носа и уста треба спречити. [5]

Литература:

  1. Meo SA, Alhowikan AM, Al-Khlaiwi T, et al. Novel coronavirus 2019-nCoV: prevalence, biological and clinical characteristics comparison with SARS-CoV and MERS-CoV. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020 Feb;24(4):2012-2019.
  2. Kuiken T, Fouchier RA, Schutten M, et al. Newly discovered coronavirus as the primary cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2003 Jul 26;362(9380):263-270.
  3. Dawood FS, Iuliano AD, Reed C, et al. Estimated global mortality associated with the first 12 months of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus circulation: a modelling study. Lancet Infect Dis. 2012 Sep;12(9):687-695.
  4. Tyrrell DA, Bynoe ML. Cultivation of viruses from a high proportion of patients with colds. Lancet 1966:1:76–77.
  5. Ashour HM, Elkhatib WF, Rahman MM, et al. Insights into the Recent 2019 Novel Coronavirus (SARS-CoV-2) in Light of Past Human Coronavirus Outbreaks. Pathogens. 2020 Mar 4;9(3).
  6. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020 Feb 22;395(10224):565-574.
  7. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, et al. New Insights on the Antiviral Effects of Chloroquine Against Coronavirus: What to Expect for COVID-19? Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 12:105938
  8. Li X, Wang W, Zhao X, et al. Transmission dynamics and evolutionary history of 2019-nCoV. J Med Virol. 2020 May;92(5):501-511.
  9. Li G, Fan Y, Lai Y, et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol. 2020 Apr;92(4):424-432.
  10. Ceraolo C, Giorgi FM. Genomic variance of the 2019-nCoV coronavirus. J Med Virol. 2020 May;92(5):522-528.
  11. Li X, Zai J, Zhao Q, et al. Evolutionary History, Potential Intermediate Animal Host, and Cross-Species Analyses of SARS-CoV-2. J Med Virol 2020 Feb 27 doi: 10.1002/jmv.25731.
  12. Lai CC, Shih TP, Ko WC, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) and coronavirus disease-2019 (COVID-19): The epidemic and the challenges. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar;55(3):105924.
  13. Kampf G, Todt D, Pfaender S, et al. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect. 2020 Mar;104(3):246-251.
  14. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med. 2020 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMc2004973.
  15. Li Q, Guan X, Wu P et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020 Mar 26;382(13):1199-1207.
  16. Lai CC, Liu YH, Wang CY, et al. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Facts and myths. J Microbiol Immunol Infect. 2020 Mar 4. doi: 10.1016/j.jmii.2020.02.012.
  17. Nishiura H, Mizumoto K, Ejima K, et al. Incubation period as part of the case definition of severe respiratory illness caused by a novel coronavirus. Euro Surveill. 2012 Oct 18;17(42).
  18. Jiang X, Rayner S, Luo MH. Does SARS-CoV-2 has a longer incubation period than SARS and MERS? J Med Virol. 2020 May;92(5):476-478.
  19. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020 Mar 19;382(12):1177-1179.
  20. Bauch CT, Lloyd-Smith JO, Coffee MP, et al. Dynamically modeling SARS and other newly emerging respiratory illnesses: past, present, and future. Epidemiology 2005:6:791–801.
  21. Adhikari SP, Meng S, Wu YJ, et al. Epidemiology, causes, clinical manifestation and diagnosis, prevention and control of coronavirus disease (COVID-19) during the early outbreak period: a scoping review. Infect Dis Poverty. 2020 Mar 17;9(1):29.
  22. Bernard Stoecklin S, Rolland P, Silue Y, et al. First cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in France: surveillance, investigations and control measures, January 2020. Euro Surveill. 2020 Feb;25(6).
  23. Walls AC, Park YJ, Tortorici MA, et al. Structure, Function, and Antigenicity of the SARS-CoV-2 Spike Glycoprotein. Cell. 2020 Mar 6. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.058
  24. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature. 2020 Mar;579(7798):270-273.
  25. Yan R, Zhang Y, Li Y, et al. Structural basis for the recognition of the SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020 Mar 27;367(6485):1444-1448.
  26. Guo YR, Cao QD, Hong ZS, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak – an update on the status. Mil Med Res. 2020 Mar 13;7(1):11.
  27. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, et al. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science. 2020 Mar 13;367(6483):1260-1263.
  28. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052.
  29. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med, 2020 Mar 10 doi: 10.7326/M20-0504.
  30. Guan W, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020 Feb 28. doi: 10.1056/NEJMoa2002032.
  31. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):497-506.
  32. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy. 2020 Feb 19. doi: 10.1111/all.14238
  33. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities in the novel Wuhan coronavirus (COVID-19) infection: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis. 2020 Mar 12. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.017
  34. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol. 2020 Mar;21(3):335-337.
  35. Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes. Arch Pathol Lab Med. 2020 Mar 17. doi: 10.5858/arpa.2020-0901-SA.
  36. Liu D, Li L, Wu X, et al. Pregnancy and Perinatal Outcomes of Women With Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia: A Preliminary Analysis. AJR Am J Roentgenol. 2020 Mar 18:1-6.
  37. Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMc2005073
  38. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine Phosphate Has Shown Apparent Efficacy in Treatment of COVID-19 Associated Pneumonia in Clinical Studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73.
  39. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020 Mar;30(3):269-271.
  40. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020 Mar 18. doi: 10.1056/NEJMoa2001282.
  41. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 30. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30243-7
  42. Wilder-Smith A, Freedman DO. Isolation, quarantine, social distancing and community containment: pivotal role for old-style public health measures in the novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak. J Travel Med. 2020 Mar 13;27(2).
  43. Cetron M, Landwirth J. Public health and ethical considerations in planning for quarantine. Yale J Biol Med 2005;78:329-334.

Leave a Reply

Facebook
Twitter